Невробиология на алкохолна зависимост

Алкохолизмът - сериозно заболяване на хората, което също е много скъпо за обществото. Основната цел на изследването е да проучи алкохол нервните субстрати, свързани с прехода от употреба на алкохол до алкохолна зависимост.

Положителни армировка е важно в ранните етапи на употребата и злоупотребата с алкохол.

Отрицателни армировка може да е важно в началото на консумация от човека на алкохол, да се включат в самостоятелно афективни разстройства, свързани, но неговата роля се увеличава след прехода към пристрастяване.

Хроничното излагане на алкохол предизвиква промени в невронни вериги, които контролират мотивационните процеси, включително възбуда, награда и стрес. Тези промени засягат системи, които използват сигнални молекули:

• допамин,
• опиоидни пептиди,
• гама-аминомаслена киселина,
• глутамат
• серотонин,
• както и системи, които модулират отговор на мозъка да стрес.

Тези neuroadaptation предизвика промени в чувствителността към ефектите на алкохол след повтаряща се експозиция (т.е.. Е. чувствителност и толерантност) и премахването на състоянието след спиране на алкохол.

Хроничното излагане на алкохол също води до постоянни нервни недостатъци, някои от които могат да се възстановяват напълно след продължителен период vozderzhaniya.Tem малко, тялото е уязвима за рецидив, дори и след дълъг период на въздържание.

Скорошни проучвания са фокусирани върху системите за възнаграждение и мозъка стрес шофиране, ние ускорен познанията ни за компоненти на алкохолна зависимост и да направи принос към разработването на нови стратегии за лечение.

Алкохолизмът, известен също като алкохолна зависимост, е хронично рецидивиращо заболяване, което е прогресивно и има сериозни неблагоприятни последици за здравето.

Развитието на алкохолизъм се характеризира с чести пристъпи на интоксикация, пристрастяване към алкохол, употреба на алкохол, въпреки неблагоприятните последици, натрапливи да търсят и консумират алкохол, загуба на контрол при ограничаване на консумацията на алкохол, появата на отрицателно емоционално състояние в негово отсъствие.

Натрапчивости (лат compello -. «Порив" [1], Eng компулсивни -. «Компулсивно", "принудени") - синдром, който е периодично, на случайни интервали, срещащи компулсивно поведение. Действия, които, както човек чувства, че трябва да изпълни. Неспазването на тези действия увеличават безпокойството на лице, докато той не се откаже от съпротивата желание. Склоност симптоми, характерни за обсесивно-компулсивно разстройство и разстройство на личността anankastnogo. Натрапливи може да бъде (но не задължително), свързани с мании - натрапчиви мисли.

Основната цел на фундаменталните изследвания е изследване на алкохолизъм невронни основи на алкохол и патологична прогресия на алкохолна зависимост. Предклиничните проучвания с използване на широка гама от методи за оценка на молекулни, клетъчни и поведенчески събития, свързани с преминаването към алкохолна зависимост. Тези техники са използвани във връзка с животински модели, които имитират различни компоненти на зависимост алкохол при хора.

Хроничното излагане на големи дози алкохол кауза kontradaptivnye невронни промени, които засягат мотивационните свойства на алкохол и контролирани по-нататъшни търсения на алкохол. Тази статия обобщава някои от основните невробиологични механизми, свързани с мотивационни аспекти на алкохолна зависимост. Той обсъди накратко ролята на системите за възнаграждение и мозъка на стрес, особено в невродегенеративните заболявания, свързани с продължителното излагане на алкохол, потенциал рецидив и възстановяване с дългосрочно въздържание.

Увеличения и прехода от алкохол използват до пристрастяване

Армировка - е процес, чрез който отговора или поведение се засилва, въз основа на предишен опит.

положителна подкрепа Той описва ситуация, в която предполагаемия положителен стимул или опит (например, предизвикано от алкохол еуфория) увеличава вероятността, че човек ще се развива на определени реакции (например, поведението на алкохол търси).

отрицателна армировка Той възниква, когато вероятността от инструментални реакции (например, поведението на алкохол търсене) се увеличава, ако реакцията позволява на човек да се избегне или облекчи (например, реакция избягване) неприятен стимул.

Когато алкохолна зависимост, често неприятен стимул се състои от мотивационни / афективни симптоми (например, тревожност, дисфорично, раздразнителност и емоционална болка), които се появяват, когато липсата на алкохол (например, по време на абстиненция) и които са резултат на предварителното прекратяване на алкохол.

По този начин, хората могат да пият за предотвратяване или намаляване на безпокойството, което те изпитват, когато спре да пие. Когато положителни и отрицателни армировка, стимули, които са свързани с алкохол или спиране на неговото приложение могат да мотивират допълнително проучване на алкохол.

Алкохолът може да бъде причинено както от положителни и отрицателни армировка, въпреки относителната им принос варира по време на прехода от злоупотребата с алкохол и зависимост.

положителни подсилващи ефекта от алкохола на са склонни да бъдат признати като важни мотивиращи фактори в ранните етапи на употребата на алкохол. Тези реакции обикновено се изучават с помощта на животински модели.

Отрицателните затвърждаване на алкохол може да насърчават употребата на алкохол в ранните етапи при хора, страдащи от психични разстройства и придружител употреба на алкохол до себе си тези нарушения. Съпътствуване проблеми с алкохола и тревожност депресивни / биполярни разстройства е често срещано.

По този начин, тези хора могат да използват алкохол за облекчаване на симптомите, свързани нарушения. Въпреки това, като правило, отрицателните затвърждаване на алкохол се превърне в основен компонент на мотивацията да се пие алкохол по време на прехода към зависимост, когато се появят симптоми на отнемане след спиране alkogolya- в този случай на лице, напитки, за да се избегнат тези симптоми на отнемане.

neuroadaptation

Промени за укрепване стойности по време на прехода от използването и злоупотребата с алкохол съгласно дисплей (брояч) адаптивни промени нервните в резултат на хронично излагане на големи количества алкохол.

По време на ранните етапи на употребата на алкохол, това до голяма степен е мотивиран от положителните подсилващи ефекта от алкохола, а в състояние на зависимост е мотивирана от използването на двете положителни и отрицателни затвърждаване. Много процеси допринасят за повишаване на мотивацията на научните изследвания на алкохол по време на разработването на зависимост.

Сенсибилизация се отнася до увеличаване на подкрепления след многократно излагане.

Толерантност се отнася до намаляване на ефективността на подкрепления след многократно излагане. Там neuroadaptation, алкохол елиминиране от организма води до развитието на отказ (синдром на абстиненция).

• Сенсибилизация. Теория стимулиране на чувствителност се посочва, че пристрастяващи вещества активират нервната система, която е отговорна за свързването на стимули за събития, свързани с активирането на системата. В резултат на въздействието на алкохол са тясно свързани с желания стимул. След многократно излагане на алкохол, желанието да станем по-силни и превърната в жаден за алкохол. Въпреки, че тази теория често се използва за описание на зависимостта от други вещества, неговата роля е потвърдена и развитието на алкохолизъм.
• Толерантност. Организъм, който е хронично податливи на алкохол развива толерантност към функционални, метаболитни ефекти и усилващи свойства. След разработването на толерантност към приятните ефекти на алкохола, човек се нуждае от по-високи дози алкохол, за да се постигне същия резултат. Това постепенно увеличаване на дозата на алкохолни напитки води до по-голяма толерантност приятни ефекти на алкохол.
• оттегляне. След хронично излагане на алкохол, той предизвиква премахването на много от симптомите на синдрома, някои от които повишават мотивацията на търсенията и употребата на алкохол (т.е. имат мотивиращо значение). Физиологични аспекти на синдрома обикновено продължава до 48 часа след прекратяване на експозиция алкохол и включват припадъци, двигателни разстройства, вегетативни нарушения (например, изпотяване, сърцебиене, безпокойство). В допълнение, въздържание е свързан с негативното емоционално състояние, което се характеризира с тревожност, раздразнителност и дисфория, която обикновено се развива в ранните етапи на оттегляне, но може да продължи много дълго време. Allostazautverzhdaet теория, че отрицателен афективно състояние, причинено от синдрома на отнемане е основната движеща сила на тенденцията за рецидив на алкохол.

Невронната мрежа от мозъка, която посредничи алкохол подсилвания

Невронната мрежа може да бъде представена като поредица от нервните клетки (т.е.. Е. неврони), които са свързани помежду си и предават информация, свързана с определена функция. В тази схема информацията се предава между неврони използват електрохимични процеси сигнализация. Активирани неврони отделят химически сигнални молекули (т. Е. Невротрансмитерите), които се свързват към специфични протеини (т.е.. Е. рецептори) върху други неврони.

В зависимост от невротрансмитер участва, това свързване може да доведе до електрическа стимулация или инхибиране на следващите неврони в мрежата. Алкохол взаимодейства с няколко системи невротрансмитер в невронни мрежи на награда и стрес в мозъка. Тези взаимодействия предизвикват остри затвърждаване на алкохол.

В хронично излагане, тези взаимодействия водят до промени в невронната функция, които лежат в основата на развитието на сенсибилизация, толерантност, оттегляне и синдром на зависимост. Изследванията, използващи фармакологично, клетъчни, молекулна, визуализация, генетични и протеомни техники вече са открили, детайлите на някои от етиката на алкохол ефекти. Фигура 1 илюстрира промяната в ролята на мрежи от положителни и отрицателни усилване по време на прехода от употреба на алкохол до алкохолна зависимост.

Фигура 1. Изменения на възнаграждение на мрежа активност невронната медиира остри положителни усилващи ефекти на алкохол, и стрес мрежата да посредничи отрицателен армировка, в зависимост от прехода от употреба на алкохол към алкохолизъм.

Основни елементи на системата за компенсация са допамин (DA) неврони и опиоид (VTA), които действат в областта на вентралната тегментална и нуклеус акумбенс и които се активират при първото използване на алкохол в ранните стадии на развитието на зависимост.

Основни елементи на невронната мрежа са стресови кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF) и норепинефрин (NE) освобождаващи неврони, които се събират на GABA интерневроните централните ядра амигдала и които се активират по време на развитието на зависимост.

системи възнаграждение и невротрансмитерни невронната мрежа

1. Допаминът система.  Допаминът е невротрансмитер, който участва главно в невронната мрежа, наречена мезолимбичната система, която свързва средния мозък вентралната региона на гумата със съседен ядро ​​(nucleusaccumbens). Тази мрежа се отразява на начина, по който тялото е ориентирана в стимулирането на промените в околната среда - това е стимулиращ ефект върху мотивацията. Изследванията показват, че допамин също играе роля за стимулиране на мотивацията, свързана с остра алкохолна интоксикация. Например, алкохолът може да бъде блокирана чрез прилагане на малки дози от съединение, което пречи на нормалната активност на допамин (т. Е. антагонист на допамин) директно в нуклеус акумбенс. В допълнение, прием на алкохол и дори очакване, че алкохолът ще бъде на разположение за да предизвика освобождаването на допамин в нуклеус акумбенс, което се определя чрез увеличаване на неговите нива в невроните интерстициалните заобикалящата течност. Въпреки това, системата за щети mezolimbicheskoydofaminovoy не премахва напълно укрепване на алкохол, което показва, че допаминът е важно, но не е задължително, компонент на алкохол армировка. Накрая, въздържане от алкохол води до намаляване на допамин функция в зависими хора, което може да допринесе за симптомите на абстиненция и рецидив на алкохолизъм.
2. Опиати система. Ендогенните опиоиди са малки молекули естествено, произведени в тялото, които приличат на морфин и участват в действието на опиати и алкохол. Има три класа на ендогенни опиати: ендорфини, енкефалини и динорфин. Те работят чрез взаимодействие с трите подтипа на опиоидните рецептори - ,, и. Изследователите хипотеза, че положително подсилване на алкохол се медиира поне -otchasti, освобождаването на ендогенни опиоиди в мозъка. Тази хипотеза е подкрепена от много изследвания, показващи, че опиоидни антагонисти, които действат върху всички подтипове на опиоидни рецептори, или само някои подвидове, инхибират консумацията на алкохол от много видове и модели. Освен това, цялото инактивирането на рецептори блокове -opioidnyh независим употреба на алкохол в мишки. налтрексона на лекарството, неспецифично опиоиден рецепторен антагонист, в момента се използва за лечение на алкохолизъм при хората и е особено ефективен за намаляване на тежката система pyanstva.Opioidnaya влияе на консумацията на алкохол чрез взаимодействие с mezolimbicheskoydofaminovoy система и независимо от това, както е показано чрез увеличаване на алкохол-индуцирано в извънклетъчната ендорфини в нуклеус акумбенс (вж. фиг. 2). Опиоиден рецептор антагонисти предотвратяване на ефектите на алкохола награда, като действа в вентралната тегментална област, нуклеус акумбенс и централната ядрото на амигдала.
3. гама-аминомаслена киселина система.Гама-аминомаслена киселина (GABA) е основният инхибиторен невротрансмитер в мозъка. Това се извършва чрез два подтипа рецептор наречен GABA_А и GABA_B. Алкохолът може да увеличи GABA активността в мозъка чрез два основни механизма:
4. Той може да действа върху GABA освобождаване (т. Е. пресинаптичните) неврони, което води до повишено освобождаване на GABA, или
5. Тя може да работи за получаване на сигнал (г. F. постсинаптичните) неврон улесняване на GABA рецептор_А.

Консумацията на алкохол се потиска от съединения, които пречат на действието на GABA рецептор_А(рецепторни антагонисти М. Е., GABA_А), Както и съединения, които стимулират GABA рецептори_B (М. Е., Агонисти на GABA_B) В нуклеус акумбенс, вентралната Глобус палидус, ядро ​​подкрепа крайни ивици и амигдалата. От тях, централната ядрото на амигдала на - мозъчна област важна за регулирането на емоционални състояния - е особено чувствителен към инхибиране на алкохол с помощта на съединения, които действат върху системата за GABA (т.е., GABA-ергични съединения ..). Действително, остри и хронични реакции на алкохол води до увеличаване на предаването на сигнали посредством GABA в региона на мозъка. Освен това, съединения, които действат върху специфични компоненти на комплекс GABA_А-рецептор (например, 1-субединица) подтиска пиене на алкохол, ако те влязат в вентралния Глобус палидус - важна област, който получава сигнали от неврони, разположени в амигдала.

Хроничното излагане на алкохол също води до промени в системата на GABA. Например, в някои области на мозъка алкохол засяга експресията на гени, които кодират компоненти на GABA_А-рецептор. Това е доказано посредством промени в състава на субединиците на рецепторите в тези области, повечето от които съответства намаляване и увеличаване на 1- 4-субединици.

GABA функции_А-рецептори също са регулирани молекули, известни като невроактивни стероиди, които се произвеждат в мозъка и други органи. Алкохолът повишава нивата на много невроактивни стероиди в мозъка. Тази повишена активност на невроактивни стероиди в мозъка след излагане на алкохол е независимо от тяхното поколение в периферни органи. Взети заедно, тези резултати показват, че невроактивни стероиди са потенциално важни модулатори на GABA функционални промени по време на развитието на алкохолна зависимост, могат да бъдат действащи директно върху GABA_А-рецептори.

6. глутамат система. Глутаматът е основният възбуждащ невротрансмитер в мозъка. Тя работи чрез няколко подтипа рецептори, включително на NMDA-рецептора. Система glutamatauchastvuet при остри усилващи ефекти на алкохол и алкохол ефекти върху организма може да се симулира от NMDA-рецепторни антагонисти. За разлика от ефекта на GABA, алкохол инхибира активността на глутамат в мозъка. Например, острите ефекти на алкохол намалява екстрацелуларните нива на глутамат в мозъка, наречена стриатум (стриатума), който, наред с други структури, съдържащ нуклеус акумбенс. Остра алкохол също инхибира глутамат-медиирана сигнализация в централната ядро ​​на амигдалата - ефектът от които е подобрена чрез хронично излагане на алкохол. Напротив, алкохол засяга глутамат предаване на сигнала чрез промяна на NMDA-рецептори и mGluR5 рецептори, наречени функции (metabotropnyyglutamatny петата на рецепторния подвид). Участие на NMDA-рецептори в алкохолизъм е особено интересно, тъй като те също така играят роля в невропластичност - процес, характеризиращ се с невронна реорганизация, което вероятно допринася за повишена възбудимост и привличане с абстиненция от алкохол. Тъй алкохол обикновено намалява активността на глутамат, мозъка адаптира към хронично излагане и подкрепя "нормално" състояние, увеличаване на активността на глутамат. При прием на алкохол се спира, за повишена функционалност на неврони на глутамат рецепторни прави прекалено чувствителни към глутамат възбуждане сигнали, което води до повишаване на качеството на vozbudimosti.Soedineniya glatamata система, използва също при лечението на алкохолна зависимост. Например, лекарствената Acamprosate модулира сигнала предаване използване глутамат, в качеството на NMDA и / или metabotropnyeglutamatnye рецептори. По този начин, намаляване на прекомерната активност на глутамат, акампросат блокира прекомерна употреба на алкохол. Изглежда, че този процес зависи от участието на гени, като Per2, които по принцип се занимават с опазване нормална смяна на часовите пояси. Acamprosate способността да потискат консумация на алкохол се наблюдава в различни видове, и лекарството е одобрен за лечение на алкохолизъм при хора, на първо място - заради предполагаемата си способност да се намали неустоимо влечение към алкохола и отрицателното въздействие върху трезви алкохолици.
7. Серотонинът система.невротрансмитера серотонин (известен също като 5-хидрокситриптамин) отдавна е обект на изследване на потенциала на фармакотерапията на алкохолизъм, защото точно установен връзка между изчерпването на серотонин, импулсивност и алкохол. Фармакологични съединения, които влияят на системата за серотонин чрез инхибиране на обратното захващане на серотонина или блокиране на специфични подтипове на серотонинов рецептор, инхибират консумацията на алкохол при плъхове. Въпреки това, някои issledvoateli обсъждат дали тези съединения оказват влияние върху потреблението на алкохол без това да повлияе на цялостното поведение на цялото. По време на абстиненция от алкохол, освобождаването на серотонин в нуклеус акумбенс при плъхове потиска, като намалението е частично обратим използване прием на алкохол.

Neural стрес мрежа и невропредавателни системи

Кортикотропин-освобождаващ фактор и невропептид Y. Последните изследвания е довело до хипотезата, че преходът към алкохолна зависимост включва не само нарушена регулация на невронни мрежи, участващи в награда, но и мрежите, които посредничат поведенчески реакции на стрес.

Нарушения на алкохол, причинени от стрес системи и прогонване на стреса на мозъка допринасят за отрицателно емоционално състояние, което е характерно за отказване от алкохол. Един от стрес сигнални системи молекула включва кортикотропин освобождаващ фактор, който се произвежда и секретира в хипоталамуса, той активира основното тяло стресиращо система, наречена хипоталамус-хипофиза-надбъбречна ос.

Въпреки това, активирането на фактор система кортикотропин-освобождаващ извън хипоталамуса също води до развитието на държавата, с ясно изразена тревожност при животните. Някои наблюдения показват, че ekstragipotalamichny кортикотропин-освобождаващ фактор допринася за развитието на алкохолна зависимост.

Например, в зависими от алкохол плъхове повишено съдържание на извънклетъчна кортикотропин-освобождаващ фактор в централните ядра амигдала. В допълнение, прилагането на антагонисти на кортикотропин-освобождаващ фактор директно в тази област на мозъка потиска тревожност и повишена консумация на алкохол са свързани с зависимост от алкохол.

NeyropeptidY - друга молекула участва в регулирането на отговора на стрес на организма. Той разполага с невронна и поведенчески профил, който е почти обратното на кортикотропин-освобождаващ фактор.

Например, невропептид Y е мощен ефект върху намаляване на тревожността при животните. Освен това, при плъхове с алкохолна зависимост наблюдава намаляване на невропептид Y в централните ядра амигдала при въздържание. В допълнение, стимулиране на дейността си в тази област на мозъка потиска тревожност и увеличаване на употребата на алкохол.

Анатомичният разпределението на невропептид Y и кортикотропин-освобождаващ фактор значително се припокриват, което потвърждава, че един от тях може да служи като "буфер" за други ефекти.

Нова система стрес, свързани. Има много такива системи, които могат да бъдат важни за развитието на алкохолна зависимост, включително тези, свързани с норепинефрин, орексин, вазопресин, динорфин, ноцицептин, неврокинин и neyropeptidomS.

Едно скорошно проучване показва, че неврокинин-1 и неговите рецептори са потенциални цели за фармакологично лечение на алкохолизъм. Проучването установи, че общият генетичен блокиране на неврокинин-1 потиска консумацията на алкохол при мишки. Въз основа на тези резултати, се използва образни и фармакологични подходи да докаже, че антагонизъм на неврокинин-1 рецептори намалява желанието и отговора на невроендокринен на сигнали, свързани с алкохол.

По-късни етапи на алкохолна зависимост

невродегенеративните заболявания,

Хроничното излагане на висока DOX алкохол може да доведе до дълбоки промени в морфологията, разпространението и оцеляването на невроните. Например, нормалните нови неврони постоянно се създават от нервните стволови клетки през целия жизнен цикъл на организма. Въпреки това, при плъхове, злоупотреба с алкохол, пролиферацията на нервните стволови клетки и невронно преживяване по време на излагане на алкохол намалява.

образни техники също показват значително намаляване на обема на много структури на мозъка при хора-алкохолици, особено на главния мозък и малък мозък, въпреки че дълги периоди на въздържание изглежда да допринесе за частичното възстановяване на тези структурни дефицити.

Префронталната кора и orbitofrontal играе централна роля в изпълнителните функции, като например вземането на решения. Съответно, дефицит в тези области на мозъка, може да повлияе на мотивационни невронни мрежи, компрометира способността на организма да инхибират импулсивно поведение, и по този начин допринася за по-нататъшното използване на алкохол.

Наскоро образни техники са използвани за да се покаже, че алкохолици имат малък обем на амигдалата от не-поилки и е прогностичен фактор за по-късно алкохол рецидив. Тази тенденция се проучване на развитие, запазване и повторение на алкохолизъм в предклинични и клинични проучвания.