При мишки, експериментално лекарство за лечение на синдром на Рет показа, че заболяването е обратим

Учени от Cold Spring Harbor лаборатория Лаборатория (CSHL) са разработили поразителен нов подход за лечение на синдрома на Рет - тежка разстройство от аутистичния спектър, което засяга 1 на 10 000 души, повечето - момичета. Документът, издаден 27 Юли 2015 г. На интернет страницата на списанието вестник на Clinical Investigation, професор Николай Slim и колегите му са показали, че лечението с ниско молекулно тегло на наркотика значително увеличава продължителността на живота на мишки от мъжки пол, които са моделирани синдром на Рет и подобрява някои от поведенчески симптоми на заболяването моделите на женски мишки.

Рентгенова кристалография показва на атомно ниво, как синдром професор Тонкс Рет експериментално лекарство, наречен CPT157633, се свързва с целта - ензим на РТР1В, който помага за регулиране ключ метаболитен сигнална каскада.

"Засега няма модифициране лечение на синдрома на Рет, - каза д-р Тонкс - и вниманието на най-модерните методи на лечение се фокусира върху управлението на симптомите. Нашият подход е нова стратегия. В проучването, имаме ясни доказателства при мишки, които в действителност ние можем да се обръщат назад симптомите - това потвърждава концепцията, че болестта е необратима и не може да отговори на лечение с помощта на малки молекули наркотици ".

синдром на Рет - наследствено заболяване, свързано с X хромозомата, което нарушава мозъка и нервната система. Тя се причинява от мутации в гена MECP2 нарича X хромозомата, който регулира активността на други гени. Мъжете имат по едно копие от X-хромозомата и едно копие на Y-хромозома. Жените нямат никакви Y-хромозоми, и имат две Х-хромозоми, една от които е по принцип инактивирана.

Момчетата, които са родени с мутация в MECP2, не разполагат с друго копие на гена, и често умират през първата година или две. Момичета с мутацията често оцеляват, защото те имат друго копие на гена. През първата година или две от живота им често са нормални, но на възраст от две години, считано нарушения в развитието, включително прекратяване на развитието на мозъка, нарушена походка, загуба на придобити социални умения. 9 от 10 пациенти със синдром на Рет - едно момиче, тъй като повечето момчета не оцеляват най-ранна възраст.

Насърчаване на научните изследвания, които бе съобщено, 27 юли 2015, - продукт на 25 години изследване, проведено от професор Тонкс. През 1988 г. Никола godu Тонкс биохимик открили ензим, наречен РТР1В, която се появява за първи път в семейството на протеини, които в момента възлизат на 105 vidov- са фосфатаза, тези ензими премахват фосфатни групи от други протеини. Тези ензими са централни играчи в етапите на сигналите, изпратени между клетките и в тях, за контролиране на основните процеси като растеж и метаболизъм.

В действителност, това е показано, че РТР1В е включен в потискането на предаване на сигнала при използване на хормона инсулин и лептин, които, съответно, са в основата на патологията на диабет и затлъстяване. Следователно, лекарства, които инхибират активността на РТР1В, показват потенциалните нови подходи за лечение на тези сериозни заболявания. Идентифициране и охарактеризиране на такива лекарства и е един от районите на изследователска група на проф Тонкс.

Фигурата показва как при здрави индивиди (отляво), нервен растежен фактор BDNF стимулира сигнализиране през TrkB рецептор в мозъчните клетки. РТР1В ген MECP2 поддържа ниски нива, отваряне на пътя. При пациенти със синдром на Рет (дясната страна) MECP2 загуба на функция води до значително повишаване на нивата на РТР1В, което инхибира пътя, през които нормално BDNF посветени сигнализация чрез TrkB.

Експериментален лекарство, разработена в лабораторията на професор Тонкс инхибира РТР1В при мишки моделирани синдром на Rett, ефективно освобождаване на спирачни предавателни сигнали BDNF-TrkB. След това е регресия на симптомите на синдрома на Рет. MECP2 ген подтиска експресията на РТР1В, което усилва BDNF индуцирана сигнализиране чрез протеин тирозин киназа TrkB. Функционално загуба на MECP2 със синдром на Рет води до повишаване на нивата на РТР1В, което намалява предаването на BDNF-TrkB сигнали.

Разбирайки че метаболитно регулиране изглежда синдром на Рет анормален Navasona Krishnan, изследовател работа с проф Тонкс предложи използването инхибитори на РТР1В да се провери дали те засягат един от симптомите на това заболяване.

Той показа, че нивата преди РТР1В са необичайно високи в миши модели. Беше насърчаване знак, че РТР1В инхибитори могат да се ползват синдром на Рет в мишки. Млади мъжки мишки липсват Mecp2 ген (аналог на човешки ген MECP2, който участва в синдром на Рет), един от РТР1В инхибитори увеличиха средната продължителност на живота на 50 дни до около 75 дни. Друга молекула работи дори по-добре, увеличаване на възрастта до 90 дни.

В по-зрели женски миши модел на болестта на РТР1В инхибитори подобряване на симптоми при поведенчески тестове. В едно изпитване, след натискане на краката (аналогови стереотаксичните движения употреба при хора) намалява след приложение РТР1В инхибитор - честота в третираните мишки намалява до 25% от около 100% преди лечението.

Разходка в теста, мишки моделиране синдром на Рет, които са пуснати на въртящо се колело показаха частична функция възстановяване - те са в състояние да останат без да падне върху колелото значително по-дълго от мишки симулира заболяване, което лечението не се провежда.

Професор Тонкс, д-р Кришнан и колегите искаха да знаят дали наблюдаваното подобрение на имотите са отговорни само за регулирането на глюкозата инхибитори РТР1В, които са били използвани в експериментите. Когато миши модел на лечение се извършва чрез две основни лекарства за диабет - метформин и розиглитазон - не се наблюдава подобрение. Това потвърждава, че въвеждането на РТР1В инхибитори е нещо друго. Но какво от това?

Сравнително малки момчета, родени с мутации в гена MECP2, които водят до развитие на синдром на Рет, оцелява. При мъжки мишки, които модел на синдром на Rett, увеличавайки средната преживяемост на около 50 дни при животните, които не са били лекувани CPT157633 UA0713 и експериментални лекарства за около 75 и 90 ден, съответно, след курса на лечение на всяко от тези съединения.

Допълнителни експерименти са показали mezhduPTP1B връзка и неуротрофичен растежен фактор, наречен BDNF, което е много важно за ранното развитие на мозъка (и за продължаване на неговото действие). BDNF взаимодейства с клетъчните рецептори, наречен TrkB ("писта-B".) "При нормални условия, нивата на РТР1В са ниски, като по този начин сигнализация чрез TrkB, - обяснява проф Тонкс.

- Когато синдром на Rett, нивата на РТР1В са изключително високи, и предаване на сигнали чрез атенюиран TrkB ". Той потвърждава при ниво обяснение защо РТР1В инхибитори помагат за подобряване на симптомите на синдрома на Рет молекулно. "Когато ingibiruete на РТР1В, както нашите продукти, можете да възстанови предаването на BDNF сигнализация чрез рецепторите TrkB», - казва той.

Някои от настоящите усилия за разработване на лекарства, са склонни да се засили начин синдрома на Рет TrkB за възстановяване на отговорите BDNF. Въпреки това, тези методи не отчитат бариерата, които са високи нива на РТР1В.

Професор Тонкс ги сравнява с опит да шофирате, докато натискате педала на газта и спирачките. "От РТР1В действа като" спирачка "в модела на синдрома на Рет, - казва той, - нашият подход потискат РТР1В показа какво се случва, ако просто отнемат крака си от спирачката прилага!"

Лаборатория на проф Тонкс вече са започнали да си сътрудничи с други специалисти в клиничните прояви на синдром на Рет да се разбере по-добре как инхибирането на РТР1В ще променят различните ефекти на болестта на тялото.