Изследователите са установили, че механизмът на атрофия на скелетната мускулатура при застойна сърдечна недостатъчност

Това е парадокс: при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност губят скелетната мускулна маса, но сърцето им мускулите се увеличава, за да се осигури на организма с адекватна кръв и доставката на кислород.

Добре известно е, че протеин ангиотензин II играе патологична роля в този процес, но точният механизъм остават неизвестни. Сега, след седем години от избухването на пъзел, биолог д-р Филип Дюбоа и кардиолог д-р Йенс Fielitts на Центъра за експериментални и клинични изследвания, в тясно сътрудничество с Центъра за молекулна медицина, Макс Delbrück клинично комплекс Шарите въз основа на Берлинския Хумболт университет, в сътрудничество с молекулно биолог, професор Ерик Н. Олсън (Университета на Тексас Медицински център, Далас), подчерта процес и нови терапевтични цели, установени в областта на изследванията на списание Circulation.

Застойна сърдечна недостатъчност е водеща причина за смърт в индустриализираните страни. Заболяването има различни причини, включително повишаване на кръвното налягане, коронарно сърдечно заболяване, диабет. "С подобряването на медицинска помощ, вече можем да проведе ефективно лечение за пациенти със сърдечна недостатъчност може да се подобри тяхната прогноза, а именно да ги удължите. Все пак, това също води до факта, че има повече пациенти с тежка сърдечна недостатъчност. Те губят тегло, което влошава положението им и опасно за живота. Това се дължи най-вече на изчерпване на скелетните мускули, наричан още атрофия на скелетната мускулатура, което води до намаляване на мускулната сила. За съжаление, ние не можем да успешно лечение на това заболяване е страничен, "- каза д-р Fielitts.

Ангиотензин II причинява мускулна атрофия

От предишни изследвания е известно, че активирането на ренин-ангиотензиновата система при пациенти със сърдечна недостатъчност води до атрофия на скелетната мускулатура. Тази сложна система от хормони и ензими обикновено регулира водно-електролитния баланс на организма, както и кръвното налягане. Пациенти със сърдечна недостатъчност имат повишени нива на компонент на системата на кръвни - ангиотензин II.

Той е известен също, че ангиотензин II е причина за мускулна атрофия. Ангиотензин II активира убиквитин-протеазомна система - система за разграждане на тялото протеини - използва образуването на мускулна ензим действа като превключвател. Веднага след като мускулна ензима MuRF1 активира убиквитин-протеазомна система разгражда мускулни протеини при пациенти, което води до мускулите да стават по-тънки и по-слаби.

Ако пациенти, получаващи на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), изчерпване на скелетната мускулатура е намалена. АСЕ инхибитори блокират образуването на ангиотензин II и които обикновено се използват при лечението на пациенти със сърдечна недостатъчност. "Въпреки че АСЕ инхибитори са ефективни, те не могат напълно да спре процеса на мускулна атрофия. Често, след 5-10 години, лечението става неефективна, "- каза д-р Fielitts, обяснявайки на проблема.

Нов контрол и сигнализиране

Освен това, точната пътя на сигнала, което повишава образуването на ангиотензин II MuRF1, все още не е напълно изяснен. Но пълно разбиране е необходимо да се търсят нови подходи за подобряване на лечението. Затова д-р Fielitts и колегите му са искали да разберете как точно ангиотензин II увеличава образуването MuRF1 в мускулните клетки и сигнален път, който регулира мускулни ензими.

За тази цел те проведе скрининг на сДНК експресионна библиотека на човешка ДНК на скелетната мускулатура, което съдържа 250,000 индивидуални сДНК експресионни плазмиди с надеждата да открият нови транскрипционни фактори, които могат да регулират MuRF1 мускул. И те намерили това, което те търсят - транскрипция фактор EB (TFEB). Той се свързва със специални контролери в MuRF1 ген и по този начин индуцира производството на мускулна ензим. Изследователи са показали, че TFEB MuRF1 увеличава експресия в клетки 70 пъти. Така TFEB е най-силен активатор на изразяване MuRF1, известни до този момент, и основните компоненти на мускулна атрофия.

Но има и други важни елементи в тази сложна механизъм за регулиране, което в крайна сметка предизвика ангиотензин II. Активността на такъв важен фактор на транскрипция като TFEB, трябва да се контролира чрез добре установена мрежа от протеини и е само мрежата регулиране TFEB на активност, която идентифицира и описано подробно изследователите.

Един от тези регулаторни протеини е HDAC5 ензим. Той инхибира активността на транскрипционен фактор TFEB. Като резултат, той генерира по-малко MuRF1, които по този начин намалява загубата на мускулна маса. Вторият ензим - протеин киназа D1, - които могат да бъдат активирани чрез ангиотензин II, и след това се премества в ядрото на клетката, е отговорен за защитната ензим HDAC5 изхода от ядрото на клетката и по този начин активира експресията TFEB. Това води до повишено образуване MuRF1 и причинява разграждане на мускулния протеин.

Протеин киназа D1, следователно, е друг злодей в процеса, който изследователите изследвани в култури на клетки и в мишки. "Наличието на задълбоченото познаване на този нов път за сигнализация и разнообразие от потенциални цели, ние се надяваме да се предотврати атрофията на скелетната мускулатура при пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност," - казва д-р Fielitts.