Изследователите са открили как имунната система може да създаде опасни ДНК мутации, които се борят с инфекциите

Хроничното възпаление, причинено от болестта или излагане на опасни химикали, отдавна се свързва с рак, но не е ясно как точно се случва този процес.

Богдан Fedeles (вдясно), водещ автор на нова статия за връзката между хронично възпаление и рак, като се има предвид моделът на ДНК заедно с професор Джон Essigmanom, който е ръководител на настоящото изследване.

Сега изследователи от Масачузетския технологичен институт са открили, че точният механизъм, чрез който хронично възпаление на изгаряния доведе до рак. Това откритие може да доведе до по-добра превенция на тумори в бъдеще.

В статия, публикувана в списание Бюлетин на Националната академия на науките, учените описват като едно от веществата, използвани от имунната система да се бори с инфекцията, може сам да създаде ДНК мутации, които водят до рак.

Всеки пети злокачествено заболяване се смята, че се дължи на възпаление, и това допринася за това. "Тези видове рак, собственост и мезотелиом - вида на рак на белия дроб, причинени от възпаление в резултат на хронична експозиция на азбест, и рак на дебелото черво при хора с история на възпалително заболяване на червата," - казва Богдан Fedeles, изследовател в отдела за биологично инженерство в Масачузетския технологичен институт, основен автор на статията ,

Вродения имунен отговор

Възпалението е част от естествената реакция срещу нахлуващите патогени или потенциално вредни стимули. Имунната система атакува нашественик с голям брой активни молекули, предназначени за неутрализиране, включително водороден пероксид, азотен оксид и хипохлориста киселина.

Въпреки това, тези молекули могат да причинят щети на здрави тъкани около мястото на инфекцията. "Присъствието на чужд патоген активира имунната реакция, която се опитва да се бори с бактериите. Но той също вреди някои нормални клетки, "- обясни Fedeles.

Предишна работа от Петър Dedona, Стивън Таненбаум. Vaughan и James Gerald Fox (всички - проф биологичното инженерство в MIT) за наличие на увреждане на ДНК в частта от структурата наречен 5-hlortsitozin в възпалени тъкани на мишки, инфектирани с патоген Helicobacter hepaticus. Тази лезия - Изтощена форма нормална база цитозин - нарича активна молекула на хипохлориста киселина, - основната съставка на белина, - който се произвежда от имунната система.

Изследователите открили процес, чрез който хронично възпаление може да доведе до рак. Фигура 1 показва нормална двойка азотни основи цитозин (С) и гуанин (G). На Фигура 2, възпаление, представено с червен фон, повреди двойка азотни основи. хлорен атом е свързан с цитозин, което води до нарушаване на неговата наречен 5-hlortsitozin. На Фигура 3 модифициран цитозин могат да образуват двойка с аденин (А). Фигура 4 насочва аденин включване тимин (Т) към първоначалната позиция (С). По този начин, образуването на 5-hlortsitozina в ДНК води до образуването на мутации (замествания двойки C: G двойка за Т: А)

John Essigman, професор по химия, токсикология и биологично инженерство в Масачузетс технологичен институт, водещ това проучване, заяви, че 5-hlortsitozin присъства във високи нива в тъканите.

"Те открили, че нарушението на дълго време остава в ДНК, което означава, че няма система за отстраняването им намаляване, - казва професор Essigman. - Ако нарушения също са мутагенни, те могат да предизвикат рак ".

ДНК секвениране от развитие на тумори на стомашно-чревния тракт разкри два вида мутации: основа цитозин променен на тимин основа и аденин база променен на гуанинови бази. От 5-hlortsitozin все още не е проучен като потенциален канцерогенен мутаген, учените решили да разследва нарушаването на допълнително в опит да открият своите мутагенни способности.

С помощта на технология, разработена преди това в лабораторията на професор Essigmana, учените първо поставени в нарушение на 5 hlortsitozin на определено място в генома на бактериален вирус. Те след това повторен вируса в клетката.

Изследователите са установили, че, вместо винаги да се ангажират с един чифт с база гуанин както прави цитозин, 5-hlortsitozin влиза в двойка с аденин в 5% - клинично значимо мутационната честота.

увредена ДНК

Резултатите показват, че имунната система, когато е причинено от инфекция, произвежда хипохлориста киселина, цитозин в ДНК увреждащо околната здрава тъкан. Това увреждане води до факта, че някои база цитозин 5-hlortsitozinom ще се стопи.

Bogdan Fedeles модел притежава 5 hlortsitozina - мутагенни ДНК нарушения, срещащи се в възпалените тъкани, което може да обясни връзката между хронично възпаление и рак.

Освен това, изследователите предполагат, че хипохлориста киселина засяга цитозинови нуклеотиди в басейн, който клетки се използват като нуклеотиди резервоар, който може да бъде част от ДНК на делящите се клетки. "По този начин, от една страна, на 5-hlortsitozin оформен в ДНК геном. На второ място, може да се образува в пул от нуклеотиди, което означава, че тези нуклеотиди са мутагенни сами по себе си, - обясни проф Essigman. - Този сценарий се обяснява най-добре от работата на Джеймс Фокс и неговите колеги в ракът на стомашно-чревния тракт ".

За да се потвърди, че 5-hlortsitozin мутагенен в човешка ДНК, учените са повторени геном, съдържащ нарушение от множество различни видове полимераза - ензим, който събира ДНК - полимераза, включително човек. "Във всички случаи, ние открихме, че 5-hlortsitozin е мутагенен и причинява от същия тип на мутации намерени вътре в клетките - каза Fedeles. - Това ни дава увереност, че това явление се случва всъщност в човешките клетки, които съдържат високи нива на 5-hlortsitozina ".

Освен това, характеристиката на мутация С до Т (заместване на цитозин от тимин) е много често и присъства в над 50% от мутагенни подписи, свързани с злокачествени тумори. "Ние вярваме, че в контекста на индуцирана от възпаление увреждане на ДНК, много от тези мутации могат да бъдат причинени от 5-hlortsitozinom може би в корелация с други видове мутации като част от мутации подписи" - каза Fedeles.

Inshen Уанг, главен изследовател в Катедрата по химия в Университета на Калифорния, Ривърсайд, не участва в изследването, той казва, че статията се описва нов механистична връзка между хроничното възпаление и рак. "Чрез комбинация от биохимични, генетични, биологични подходи, изследователите са открили, че 5-hlortsitozin може да доведе до повишаване на честотата на мутации в С-T, които често се наблюдават в човешки ракови заболявания," - каза Wang.

Пробите от проучване тъкан на пациенти, страдащи от възпалителна болест на червата, открити значителни нива на 5-hlortsitozina. Сравнете тези нива със заключенията на учени, изследователи прогнозират, че натрупването на нарушения може да се увеличи честотата на мутации в клетките до 30 пъти.

Сега учените планират да проведат допълнителни изследвания за потвърждаване прогнозата си.